前言：皮质醇醒觉反应（cortisol awakening response, CAR ）是下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质轴（HPA轴）功能的指标之一，皮质醇醒觉反应（CAR）的变异可能提高应激相关的精神障碍的风险。然而应激引起的皮质醇醒觉反应（CAR）如何影响行为和脑活动，特别是负性情绪加工有关的能力和脑活动，目前尚未有研究对此问题进行探讨。在本研究中，我们的目的是考察现实生活中的长期压力事件（考试应激）所诱发的生物应激反应，即皮质醇醒觉反应（CAR），是否调解恐惧学习和记忆过程及其相关的脑机制。方法：采用事件相关功能磁共振成像和生理多导仪同步采集的方式，我们研究了40个长期处于高学术压力（准备全国研究生入学考试）的健康的北京的大学四年级学生的皮质醇醒觉反应（CAR）与他们当天恐惧条件反射习得时的皮肤电反应及其神经活动的关联。我们采集了被试实验当天早晨的皮质醇，有四个采集时间点，分别为醒来当时(0分钟)，以及醒来后15、30、60分钟各一次唾液采集。利用四个采集点的数据，我们计算了相对曲线下面积(Area under the curve with respect to increase，AUCi)作为衡量皮质醇醒觉反应(CAR)的指标。此外，我们也在实验前后采集了被试的唾液皮质醇。恐惧条件反射习得任务包括危险线索（CS+）和安全线索（CS-）两种试次。条件线索刺激（CS）为横放或者竖置的椭圆图形，随机地将其中一个作为CS+，另一个作为CS-，条件刺激。CS+试次后面会紧接着同时出现非条件刺激（UCS）——女性恐惧面孔图片和女性尖叫声，呈现2秒；CS-试次则后面不跟着非条件刺激。条件刺激呈现8-12秒（平均10秒），每个试次间会有8-12秒（平均10秒）的注视点。一共有15个CS+试次，和15个CS-试次。皮肤电反应数据根据前人研究分为两段：刺激呈现的1-5秒为前段皮电反应first interval response (FIR)，刺激呈现的5-8.5秒为后段皮电反应second interval response (SIR)，分别和皮质醇醒觉反应做了相关分析。我们进行了CS+和CS-条件的功能磁共振成像数据的对比分析，然后用皮质醇醒觉反应数据作为协变量对CS+和CS-差异的激活做了回归分析。此外，我们还以右侧杏仁核作为种子点进行了生理心理交互作用（PPI ）分析，用皮质醇醒觉反应作为协变量对个体水平产生的PPI效应对应激活的脑区图像文件做了回归分析。结果：皮肤电反应数据表明皮质醇醒觉反应（CAR）与被试对安全线索（CS-）的后段皮肤电反应(SIR)显著正相关，说明皮质醇醒觉反应高的被试可能抑制对安全线索的恐惧反应相对于皮质醇醒觉反应低的被试更困难。实验前后的皮质醇与皮肤电反应数据没有发现显著相关。危险线索CS+和安全线索CS-功能磁共振成像数据的对比分析重复了前人研究的一些经典情绪脑区。然后，我们用皮质醇醒觉反应作为协变量对CS+减去CS-的差异激活做全脑的回归分析。这个分析显示，与听觉刺激加工有关的后颞上回和颞中回，右侧辅助运动区，和楔前叶与皮质醇醒觉反应负相关。实验前后的皮质醇与脑区激活没有发现相似的显著相关。生理心理交互分析表明，皮质醇醒觉反应越高，杏仁核与大脑多个脑区的连接都更强了。这些脑区包括：感知觉加工系统，如颞叶和枕叶；前额控制系统，如额下回；注意和动机加工系统，如脑岛、中部扣带回和尾状核。实验前后的皮质醇与PPI数据没有发现相似的显著相关。讨论：我们结果发现随着皮质醇醒觉反应的增强，对安全线索的皮肤电反应随之增强，而同时安全线索CS-和危险线索CS+激活的脑区差异更小，而与恐惧脑区功能连接更强。然而，没有发现实验当时的皮质醇水平与皮肤电反应以及脑区连接有这样的关系。这些结果提示皮质醇醒觉反应可能引起恐惧脑网络增强，而这使得大脑难以抑制对安全线索的反应，导致对安全线索的皮肤电反应增强和与危险线索更相似的脑激活。两种可能的解释：晨起皮质醇反应可能与不当的晨起脑网络重活化有关。晨起皮质醇反应导致脑网络活化不当，使得恐惧相关脑区的连接过强，导致对安全刺激的抑制变差。所以，实验当时的皮质醇浓度与皮肤电反应以及神经活动没有出现类似的关联。也有可能，这种过强的恐惧脑网络功能连接是由缓慢的皮质醇基因组效应（genomic effect）累加的结果，而不是快速的非基因组效应（genomic effect），所以只有作用时间比较长的晨起皮质醇水平与皮肤电反应以及神经活动有观察到的关联。

The cortisol awakening response (CAR) is a marker of hypothalamic-pituitary-adrenocortical (HPA) axis functioning and an altered CAR has been linked to an increased risk for developing chronic or long-term stress and stress-related disorders. Little, however, is known about how stress-related CAR modulates the brain function particularly as it pertains to emotion processing. Using event-related functional magnetic resonance imaging, we investigated the effects of stress-related CAR on the neural correlates of discriminative fear conditioning 5-hours after awakening in 40 healthy participants exposure to long-term academic stress. Skin conductance data revealed the formation of discriminative fear conditioning for the danger relative to the safety cue. Participants with high CAR showed increased skin conductance to the safety cue, suggesting a tendency to fear overgeneralization. Critically, high CAR is associated with increased functional connectivity of the amygdala with distributed brain systems critical for emotion perception and regulation. Machine-learning algorithms further revealed that levels of CAR could be reliably predictive of increased amygdala connectivity during fear conditioning. The most prominent effects were located in the right amygdala-prefrontal circuitry known to play a role in emotion regulation, suggesting that fear overgeneralization may result from a failure of the regulation or control systems necessary to inhibit fear stimulus. Additional analyses revealed that levels of cortisol before or after the fear-conditioning task provide no predictive information for skin conductance and brain measures. Altogether, these findings suggest that slow genomic rather than fast non-genomic action plays a key role in modulating amygdala circuitry in fear processing.